A platinaalapú kemoterápia szerepe a húgyhólyagrák kezelésében – az elmúlt 10 év klinikai tapasztalatainak feldolgozása

Bevezetés

A húgyhólyag rosszindulatú daganatát – elkülönítve a prosztatadaganattól – először a 19. században diagnosztizálták külön entitásként (1). A húgyhólyagdaganatok körülbelül negyede már a diagnózis pillanatában izominvazív, vagy a betegség progressziója következtében válik azzá (3): 552–559. https://doi.org/10.1016/j.juro.2017.04.086">(2). Az izominvazív hólyagdaganatok gyakran multimodális kezelést igényelnek, amelynek részét képezi a lokális kezelésen túl a szisztémás kezelés is. Az első kemoterápiás szerek felfedezéséhez a történelem egyik legmegrázóbb eseménye, a II. világháború vezetett, amely alatt a Yale Egyetem Professzorai, Alfred Gilman és Louis Goodman felfedezte a vegyi fegyverként használt nitrogén-mustár daganatellenes hatását (1946). Nem sokkal később Faber már az MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin, ciszplatin) kombinált kezelés egyik alkotóeleméről, a folsav-antagonista metotrexátról tett közzé ígéretes eredményeket (1948). Közel 10 évvel később, 1960-ban az MVAC egy másik alkotó eleme, a vinca-alkaloidok közé tartozó doxorubicin daganatellenes hatását írta le Eli Lilly (3). Az első kemoterápiás szereket elsősorban hematológiai betegségek kezelésére alkalmazták, az MVAC-kezelés csupán 1985 után terjedt el a hólyagrák adjuváns kezelésében. A hólyagrák szisztémás kezelésében igazi áttörésnek számított a ciszplatin megjelenése. A ciszplatint először M. Peyrone szintetizálta 1844-ben, a tudományos érdeklődés fókuszába azonban csak 1960-ban került, amelynek eredményeképpen 1978-ban az FDA jóváhagyta alkalmazását a daganatellenes terápiában (4). A következő újdonságot már a 2000-es évek hozták, amikor az MVAC-kezeléssel azonos eredményességű, kedvezőbb toxicitású gemcitabin-ciszplatin (GC) kombinált kemoterápia alkalmazása terjedt el az előrehaladott vagy áttétes betegek kezelésében.

Az izominvazív hólyagdaganatok neoadjuváns kezelése szintén a 2000-es években került előtérbe. A neoadjuváns kezelés a következő előnyöket hozhatja magával: a kezelés következtében a daganat stádiuma csökkenhet (downstaging) – amely a műtét elvégzését teheti lehetővé –, lehetőséget ad különböző kemoterápiás szerekre való in vivo érzékenységének megítélésére, továbbá a neoadjuváns kezelésre való érzékenység egy fontos prognosztikai faktor (5). Ellene szól azonban, hogy alkalmazása a radikális műtét elvégzését körülbelül három hónappal tolja el, ami olyan betegeknél, akik nem reagálnak a neoadjuváns kemoterápiára, jelentős időveszteséget jelent. A ciszplatinalapú neoadjuváns kezelés az Európai Urológus Társaság irányelveinek ajánlása ellenére még mindig csak alacsony arányban választott kezelési forma hazánkban.
Az MVAC neoadjuváns kezelés előnyeit és toxicitását az INT-0800 tanulmány foglalta össze, amely 307, pT2-pT4 stádiumú hólyagrákos beteget osztott véletlenszerűen 2 csoportba. Az egyik csoportban a páciensek 3 ciklus MVAC, majd sebészi kezelésben részesültek, a másik csoport betegein kizárólag radikális cystectomiát végeztek. A tanulmány szignifikánsan nagyobb teljes patológiai választ és kedvezőbb túlélést talált az MVAC-cal kezelt betegcsoportban a csak sebészileg kezelt csoporthoz képest. A kezeléssel összefüggésben azonban magas arányban észleltek súlyos hematológiai (57%) és gasztrointesztinális (16%) mellékhatásokat (6). Egy másik tanulmány, az EORT 30894 közel 1000 lokálisan előrehaladott hólyagrákos beteget vizsgált, akik egy része 3 ciklus CMV (ciszplatin, meto­trexat, vinblastin) neoadjuváns kezelésben, míg másik része sebészi vagy teljes dózisú sugárterápiában részesült. Nyolc év betegkövetés után statisztikailag szignifikáns haszon mutatkozott a teljes túlélésben a neoadjuváns kezelés javára (5). Egy további tanulmány az MVAC- és a GC-kezelés hatékonyságát 405 beteg bevonásával hasonlította össze. A vizsgálat során a kétféle kombinált kezelés közel azonos hatékonysága igazolódott: a teljes túlélés 14,0 és 15,2 hónap (GC vs. MVAC), a progressziómentes túlélés pedig 7,7, illetve 8,3 hónap volt a vizsgált betegcsoportokban (7). Bár a tanulmányok azt mutatják, hogy a két kezelés megegyező hatékonysággal rendelkezik, a GC-kezelést mégis előszeretettel alkalmazzuk az MVAC-kezeléssel szemben a kedvezőbb mellékhatásprofilja miatt.
A hólyagrák ellátásában a hagyományos sebészi és kemoterápiás kezelések mellett az utóbbi időben az immunterápia is teret nyert. A modern immunterápiák leginkább az immun-check­point fehérjék gátlására fókuszálnak. A számos molekuláris célpont közül a hólyagrák kezelésében a PD-1 (programmed cell death protein-1), a PD-L1 (programmed death ligand-1) és a CTLA4 (citotoxyc T-lymphocyte associated protein 4) kiemelten fontos. A nagyobb mennyiségben PD-L1-et kifejező hólyagdaganatok magasabb grade-del rendelkeznek, gyakoribb a tumorrecidíva és a betegek túlélése is kedvezőtlenebb (8). Az atezolizumab volt az első PD-L1-gátló monoklonális antitest, amelyet a hólyagrák kezelésében engedélyeztek. Jelenleg az atezolizumab és a pembrolizumab alkalmazható lokálisan előrehaladott vagy áttétet adó hólyagdaganat kezelésére abban az esetben, ha a daganat a ciszplatinkezelés alatt progrediált, illetve olyan betegeknél, akiknél nem alkalmazható platinaalapú kezelés. Jelenleg számos PD-1/PD-L1-gátló I/II. fázis vizsgálat alatt áll, amelyek közül a nivolumab, valamint a durvalumab is ígéretesnek tűnik (11): 1727–1740. https://doi.org/10.1007/s00345-018-2332-5">(9). Az immun-checkpoint-inhibitorok szerepe a jövőben nagy valószínűséggel előtérbe fog kerülni. Számos vizsgálat eredménye azt sugallja, hogy idővel alkalmazásuk teret fog nyerni a nem-izominvazív hólyagdaganatok kezelésében is, valamint az izominvazív daganatok esetén a neoadjuváns kezelésben.
A Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájának Uroonkológiai Centrumában először 2002-ben végeztek adjuváns MVAC-kezelést, amelyet 2008 nyarán az adjuváns GC-kezelés váltott fel. 2018 tavasza óta a platinaalapú kemoterápiás kezelés alatt progressziót mutató, illetve platinára alkalmatlan hólyagrákos betegek pedig checkpoint-inhibitor kezelésben részesülnek. Intézetünkben a kemoterápiás kezelések száma is növekvő tendenciát mutat, amely napjainkra már elérte a 20 beteg/év feletti számot. Jelen vizsgálatunk célja az volt, hogy az elmúlt évek eredményeit összegezve áttekintést nyújtsunk a kemoterápiával kezelt hólyagrákos betegeinkkel kapcsolatos tapasztalatainkról.

Anyag és módszer

2007. augusztus és 2017. november között a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján platinaalapú kemoterápiával kezelt hólyagrákos betegek adatait gyűjtöttük össze. Az adott időszakban 146 beteget vizsgáltunk, közülük elemzésünkbe 135 beteget válogattunk be. A kizárások okai között a neoadjuváns, illetve a külső intézetben történő kezelések, valamint a hiányos dokumentációk szerepeltek. A vizsgálat kezdetén kigyűjtöttük a betegek legfontosabb klinikopatológiai adatait valamint a kemoterápiával kapcsolatos adatokat, majd statisztikai elemzéseket végeztünk. Vizsgáltuk a kemoterápia indikációjának, a kemoterápia utáni progresszió típusának, a betegek társbetegségeinek, valamint a radiológiai progresszió túlélésre gyakorolt hatását.
Az egyes klinikai és patológiai paraméterek valamint a betegek túlélése közötti összefüggéseket részletes statisztikai vizsgálatnak vetettük alá, amelyhez az IBM SPSS Software 20.0. verziót használtuk.

Eredmények

A betegcsoport általános jellemzése

A 135 vizsgált betegünk között 38 nő és 97 férfi szerepelt (nő:férfi ≈ 1:2,6). A kezelés időpontjában a betegek átlagéletkora 63 év volt (40–82). A betegek közül 83 fő (61%) 65 éves vagy annál fiatalabb, míg 52 beteg 65 évnél idősebb volt (39%). A vizsgálatba bevont 135 beteg közül 38 fő dohányzott és ugyancsak 38 fő nem dohányzott, míg 59 beteg dohányzási szokásairól nem álltak rendelkezésünkre adatok. A korábban a dohányzásról leszokott betegeket a dohányzó csoport tagjai közé soroltuk. A daganat 5 beteg esetén pT1 (3,9%), 43 betegnél pT2 (33,9%), 47 betegnél pT3 (37%) és 32 betegnél pT4 (25,2%) stádiumot ért el. Leggyakrabban a GC-alapú kemoterápiás kezelést alkalmaztuk (109/135; 81%); ennél ritkábban fordultak elő a gemcitabin-carboplatin (17/135; 13%), valamint az MVAC (9/135; 6%) kezelések. A betegek klinikopatológiai adatait az 1. táblázat mutatja be.
A 135 beteg közül 102-nek volt nem rosszindulatú társbetegsége (76%). Magasvérnyomás-betegség 79 betegnél (59%) fordult elő, diabetes mellitus 22 fő (16%) esetén került leírásra. Szív-ér rendszeri betegség 20 betegnél (15%), míg tüdőbetegség 23 betegnél (17%) volt megfigyelhető. Egyéb urológiai betegség (pl.: benignus prosztata hiperplázia, a funkciós vese, vesekövesség) 4 beteg (3%) anamnézisében szerepelt. További társbetegség (glaukóma, psoriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, krónikus fertőzések) 24 betegnél (18%) fordultak elő (1. ábra).
A kemoterápia indikációja szerint három csoportot különböztettünk meg: adjuváns kezelésben részesültek azok, akik a radikális cystectomia szövettani eredménye szerint lokálisan előrehaladott lelettel (pT3/pT4, N0; n=42/135; 31,1%), nyirokcsomóáttéttel (pT1/pT2, N+, n=19/135; 14,1%) vagy mindkettővel (pT3/pT4 és N+, n=28/135; 20,7%) rendelkeztek. Induktív kezelésben részesültek, akiknek a tumora a cystectomia után progrediált (lokális recidíva n=5/135; 3,7%, távoli szervi metasztázis n=7/135; 5,2%, és nyirokcsomóáttét n=1/135; 0,8%). Palliatív kezelésben részesültek azok a betegek, akiknél radikális sebészi kezelésre nem volt lehetőség (n=33/135; 24,4%) (2. ábra).
Intézetünkben a kemoterápiában részesülő betegeink száma 2007–2012 között 48 volt, míg az azt követő 5 évben majdnem duplájára nőtt; 2013–2017 között 87 beteg részesült kemoterápiás kezelésben (1. táblázat).

1. ábra Társbetegségek a vizsgált betegcsoportban

2. ábra A kemoterápia indikációja a vizsgált betegcsoportban

1. táblázat Platinaalapú kezelésben részesülő betegeink klinikopatológiai adatai

A platinaalapú kemoterápia indikációjának és a túlélés viszonyának vizsgálata

A kemoterápia indikációja szerint három csoportot különböztethetünk meg:

• adjuváns,
• induktív és
• palliatív.

A három csoport közül az induktív terápiában részesülők túlélése volt a legkedvezőtlenebb, ezt követte a palliatív kezelésben részesülők csoportja, míg az adjuváns kezelést kapó betegeknél szignifikánsan jobb túlélés igazolódott (p<0,001). Az adjuváns kezelésben részesülők három csoportja (pT3/pT4, N+, pT3/pT4 és N+) között a túlélés tekintetében nem találtunk különbséget (3. ábra).

3. ábra A kemoterápia indikációja és a túlélés viszonya

A platinaalapú kemoterápia utáni progresszió és a túlélés viszonyának vizsgálata

A kemoterápia után kialakuló progresszió típusa szerint a lokális recidíva és a távoli áttét megjelenése hasonlóan rossz prognózist jelentett, míg a nyirokcsomóáttét megjelenése szignifikánsan jobb prognózissal járt együtt (p=0,036) (4. ábra).

4. ábra A kemoterápia utáni progresszió típusa és a túlélés viszonya

A betegcsoport klinikopatológiai és a túlélés viszonyának vizsgálata

A vizsgált klinikopatológiai paraméterek közül a betegek életkora, neme, dohányzási szokásai, a magas vérnyomás és az obstruktív tüdőbetegség, valamint a kemoterápia típusa (gemcitabin-ciszplatin/carboplatin) nem mutatott összefüggést a túléléssel. Ezzel szemben a cukorbetegség szignifikáns rizikófaktornak bizonyult (p=0,027) (5. ábra).

5. ábra A cukorbetegség és a túlélés viszonya

A radiológiai progresszió és a túlélés viszonyának vizsgálata

A radiológiai válasz szerint három csoportot hoztunk létre: teljes vagy parciális regressziót mutató, a stabil betegséggel bíró és a progressziót mutató betegek csoportjait. A vizsgált 135 főből 5 betegnél volt megfigyelhető teljes vagy részleges radiológiai válasz, 72 betegnél stabil volt a betegség, míg 58 betegnél progressziót véleményezett a radiológus (2. táblázat). Az adatok további analízise után kiderült, hogy a kemoterápia alatt radiológiai progressziót nem mutató páciensek szignifikánsan hosszabb ideig éltek (p=0,047), mint a képalkotóval igazolt, progressziót mutató betegek (6. ábra).

2. táblázat A platinaalapú kemoterápiás kezelésekre adott radiológiai válaszok

6. ábra A túlélés és a radiológiai progresszió kapcsolata

Megbeszélés

Az izominvazív hólyagdaganatos betegeknél a metasztázisok megjelenése jelenti a legnagyobb veszélyt, amely az esetek körülbelül negyedében fordul elő. A tumor szisztémás terjedésének megelőzésére, illetve megállítására első vonalban a platinaalapú kemoterápia áll rendelkezésünkre. Klinikánkon a mai napig első vonalban a GC kombinációs kezelést alkalmazzuk a progressziót mutató, izominvazív hólyagdaganatos betegeknél, és bár a kemoterápiában részesülő betegek száma – ha csak apró léptékben is – évről évre növekszik, a kezelés sajnos csak a betegek körülbelül felében bizonyul hatékonynak. Amennyiben a daganat a kemoterápia alatt progressziót mutat, úgy másodvonalban a checkpoint-inhibitor terápiára esik a választásunk. A GC-kezelés neoadjuváns alkalmazása egyelőre kevésbé terjedt el, aminek az a fő oka, hogy az 5 éves túlélést a betegek mindössze 5%-ában, míg a 10 éves túlélést 7,5%-ában hosszabbítja meg (10). A legújabb kutatások arra utalnak, hogy azok a betegek, akik nem adnak radiológiai választ a neoadjuváns kezelésre, rövidebb ideig élnek, mint azok, akik azonnali sebészi terápiában részesültek (neoadjuváns kemoterápia nélkül) (10). Mindezek alapján belátható, hogy nagy szükség lenne a ciszplatinkezelés hatékonyságának előrejelzésére. A radikális cystectomiára váró betegek Klinikánkon 2018 tavasza óta részesülnek neoadjuváns kemoterápiában, ám az eddigi alacsony betegszám miatt a neoadjuváns kezeléssel kapcsolatos tapasztalataink egyelőre korlátozottak.
A klinikai gyakorlatban az adjuváns kezelés jobban elterjedt a neoadjuváns kezelésnél. Egy 269 előrehaladott hólyagrákos beteg adatait feldolgozó multicentrikus tanulmány, amely az MVAC és az egykomponensű ciszplatinkezelés hatékonyágát hasonlította össze, egyértelműen az MVAC-kezelést ítélte meg hatékonyabbnak a radiológiai teljes válasz (39% vs. 12%), a progressziómentes túlélés (10 vs. 4 hónap) és a teljes túlélés tekintetében (13 vs. 8 hónap). A legfőbb akadályt azonban MVAC-kombináció kezelés alkalmazásában a gyakran jelentkező és akár igen súlyos mellékhatások jelentették. Mieloszuppresszió, neutropeniás láz, szepszis, mucositis és hányás miatt a betegek 54%-a igényelt hospitalizációt (11). A GC kettős kombináció az egyik leggyakrabban választott elsővonalbeli kemoterápiás kezelés izominvazív hólyagdaganatoknál, amely több tanulmány alapján az MVAC-kezeléssel összehasonlítva megegyező hatékonysággal, ellenben sokkal kevesebb toxikus mellékhatással bír. Egy randomizált, 405 beteget magába foglaló tanulmány alapján az MVAC- és GC-kezelés esetén a teljes válaszarány 49% vs. 47%, a teljes túlélés 14 vs. 15 hónap, az 5 éves túlélés pedig 13% vs. 15% volt. Súlyos mellékhatások azonban ritkábban jelentkeztek GC-kezelés esetén: neutropenia GC-kezeléskor 71%-ban alakult ki, míg MVAC-kezelés esetén a betegek 82%-át érintette. Neutropeniás szepszis 2% vs. 14%-ban, míg mucositis 1% vs. 22%-ban volt megfigyelhető (11). A GC tehát hasonló onkológiai hatás mellett kedvezőbb mellékhatásprofilt mutatott az MVAC-kezeléshez képest, ami a GC alkalmazásának előtérbe kerülését eredményezte.
Az általunk vizsgált betegpopulációban a magasvérnyomás-betegség a betegek 59%-át, míg a cukorbetegség 16%-át érintette. Mindkét idült betegség vesefunkció-csökkenéshez vezethet. Hólyagdaganatos betegeknél maga a malignus betegség is okozhat vesefunkció-csökkenést az obstrukció miatt kialakult hydronephrosis révén. Mivel a ciszplatinalapú kemoterápia csökkent vesefunkcióval rendelkező betegeknek nem adható, így mind az alapbetegség, mind a társbetegségek miatt kiemelten fontos a betegek eGFR-értékének rendszeres ellenőrzése.
A vizsgálatba bevont betegek 81%-a GC-kezelésben, míg gemcitabin-carboplatin és MVAC-kezelésben kevesebb, mint 20% részesült.
Vizsgálataink szerint az induktív terápiában részesülők túlélése kedvezőtlenebb, mint a palliatív kezelésben részesülőké, míg az adjuváns kezelést kapó betegeknek szignifikánsan kedvezőbb a túlélése (p<0,001). Érdekes, hogy az induktív kezelésben részesülők túlélési eredményeit még a palliatív kemoterápiával kezelt betegek túlélése is felülmúlta. Ez azért meglepő, mert a palliatív csoport tagjainál nem került sor radikális cystectomiára, így nagy mennyiségű tumor maradt a betegek szervezetében. Véleményünk szerint talán a palliatív kezelésben részesült betegcsoportban a korábban elkezdett kemoterápia hatott kedvezően a túlélésre. Az irodalomban az induktív, az adjuváns és a palliatív kemoterápiában részesülő hólyagrákos betegek túlélési adatait összehasonlító publikáció idáig nem jelent meg. Az adjuváns kezelésben részesülők három csoportja (pT3/pT4 és N0, pT1/pT2 és N+, pT3/pT4 és N+) között a túlélés tekintetében nem találtunk különbséget.
A kemoterápia után kialakuló progresszió típusa úgy, mint a lokális recidíva és a távoli áttét megjelenése hasonlóan
rossz prognózist jelentett, míg a nyirokcsomóáttét megjelenése e két csoporthoz képest szignifikánsan jobb prognózissal járt együtt (p=0,036). Ez az eredményünk egybevág az irodalmi adatokkal: az EAU 2016-ban kiadott irányelve szerint a lokális recidívával rendelkező betegek túlélése 4-8 hónap körül alakul, míg a nyirokcsomó-érintettséggel rendelkező betegcsoport túlélése platinaalapú kemoterápiás kezelés mellett jellemzően 9-26 hónap között mozog (12).
A vizsgált klinikopatológiai paraméterek közül a betegek életkora, neme, dohányzási szokásai, a magasvérnyomás- és az obstruktív tüdőbetegség valamint a kemoterápia típusa (gemcitabin-ciszplatin/carboplatin) nem mutatott összefüggést a túléléssel. Ezzel szemben a cukorbetegség szignifikáns rizikófaktornak bizonyult (p=0,027).
A GC kombinációs kezelésre adott radiológiai választ vizsgálva a betegek 4%-ában mutattak teljes, vagy részleges daganat-­regressziót, 51%-ban stabil maradt a betegség, illetve a daganatmentes állapot, míg 44%-ban a radiológiai progresszió alakult ki. Az MVAC kezelésben részesültek 67%-a mutatott terápiás választ (teljes remisszió, parciális remisszió, stabil betegség), míg 33%-ban a daganat progrediált. A GC-kezelésre adott radiológiai válasz irodalmi adatok szerint 49%, amely közelíti saját vizsgálati eredményeinket, az MVAC-kezelés esetén azonban mindössze egy 46%-os válaszarányt említ (13). Ez a csekély eltérés véleményünk szerint a vizsgálatunkban szereplő MVAC-kezelt betegek viszonylag kis száma miatt lehetséges. A radiológiai progressziót mutató betegek túlélése szignifikánsan rosszabb volt szemben azokkal, akik stabil betegséggel rendelkeztek vagy radiológiai választ adtak a platinaalapú kezelésre (p=0,047).
Megemlítendő, hogy a betegek túlélését sok tényező befolyásolja, amelyeket nem tudtunk mind vizsgálni, illetve a beteganyag, bár hazai viszonylatban kiemelkedően nagy elemszámú, ugyanakkor nem elég nagy ahhoz, hogy a betegeket további alcsoportokba soroljuk és részletesebben vizsgáljuk. Ezért is javasolt a jelen vizsgálat folytatása valamint a vizsgált összefüggések megerősítése nagyobb beteganyagon.
A klinikai tapasztalatok és a rendelkezésre álló molekuláris adatok egymástól függetlenül alátámasztják azt az elméletet, miszerint a hólyagdaganatok kialakulásának legalább két egymástól jól elkülönülő útvonala létezik: a papilláris és a nem papilláris út. A felületes hólyagdaganatok nagyrészt a papilláris útvonalon keresztül alakulnak ki, amelyre a fibroblast növekedési faktor receptor 3-as (FGFR3) típusának aktiváló mutációja, a RAS-útvonal aktivációja, vad típusú p53 fehérje és stabil ge­nom a jellemző. A nem papilláris útvonalon kialakult hólyagdaganatok (amely elsősorban az izominvazív hólyagdaganatokat jelenti) jellemzője a p53 és a retinoblastoma-1 fehérjék funkcióvesztéses mutációja, valamint a genetikai instabilitás (14). Az izominvazív daganatok kisebb hányadában megtalálhatók a papilláris útra jellemző molekuláris elváltozások is, ami arra utal, hogy e tumorok a felületes, papilláris daganatokból történő progresszió útján alakulnak ki. Egy friss közlemény szerzői arra a megállapításra jutottak, hogy azok az izominvazív hólyagdaganatok, amelyek papilláris eredetűek (a közleményben „szekunder” tumorok), kevésbé reagálnak a ciszplatin-alapú kezelésre, mint azok a húgyhólyagdaganatok, amelyek már az első diagnózis idején izominfiltráló növekedést mutattak (a közleményben „primer” daganatok) (10). Ez a különbség a kétféle patomechanizmus szerint kialakuló hólyagdaganatok molekuláris hátterére vezethető vissza (15).
Az izominvazív húgyhólyagrákok génexpressziós profil alapján történő molekuláris alcsoportbeosztása két nagy csoportra, az úgynevezett luminális és bazális csoportokra osztotta e daganatokat (16). Az újabb vizsgálatok a luminális alcsoporton belül három további csoportot (luminális papilláris, luminális infiltrált és luminális) írtak le, valamint elkülönítettek egy neuroendokrin-szerű csoportot is (17). Ez utóbbi az izominvazív daganatok csupán 5%-át teszik ki, hisztológiai megjelenését tekintve a többi altípushoz hasonló urotheliális daganat, de molekuláris mintázata alapján neuroendokrin sajátságokat mutat. Az e csoportba tartozó betegek túlélési kilátásai a legrosszabbak az összes alcsoporthoz viszonyítva. A különböző molekuláris altípusokhoz sorolható tumorok egyik fontos klinikai jelentősége abban áll, hogy eltérően reagálnak a különböző kezelésekre. Seiler és munkatársai egy nagy retrospektív vizsgálatban azt találták, hogy a húgyhólyagrák bazális alcsoportja reagál leginkább a neoadjuváns kemoterápiára (18). A luminális infiltrált alcsoport esetében pedig a checkpoint-inhibitor kezelések hatékonyságát valószínűsítik (17).
A húgyhólyagtumoros betegek molekuláris altípusainak meghatározása, és az ez alapján történő személyre szabott kezelés, valamint a klinikai gyakorlatban is megjelenő újabb immunterápiás kezelési lehetőségek növekedése hozzásegíthet egy árnyaltabb, és ez által hatékonyabb terápiás algoritmus kidolgozásához. Ehhez azonban szükség van a hólyagtumorok molekuláris sajátságait is figyelembe vevő predikciós módszerek tökéletesítésére.

Támogatás
E munka a Magyar Urológus Társaság, az NKFIH/FK 12443, NVKP 16-1-2016-004 és az Emberi Erőforrások Minisztériuma ÚNKP-18-4-SE-66 Kódszámú Új Nemzeti Kiválóság Programjának Támogatásával készült. Dr. Szarvas Tibor a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János ösztöndíjában részesült.